림프종 공부(1) - 호지킨병의 최신 치료

이제 부터 공부를 시작하려고 합니다 그동안 아니겠지 또 정신이 없어 무엇부터 해야할지 몰랐는데 이제는 차분히 공부도하고 계획도 세웁니다. 환자분 그리고 저같은 가족분들 힘내세요

한국 혈액암 협회에서 가져온 자료로 발췌한 고신대학교 복음병원  혈액종양내과 김양수 교수님이 2010년 9월호 희망 의학정보 에 기고한 내용입니다

 

호지킨병의 최신 치료

 

1) 호지킨 병은 어떤 병인가?
   호지킨 병 (림프종)은 림프조직을 구성하고 있는 세포가 악성화 되어 생긴 악성종양인 악성림프종의 한 종류로 알려진 병입니다. 인 호지킨병은 특징적인 조직 양상과 올빼미 눈을 닮은 특이한 암세포(Reed-Sternberg 세포, 그림의 가운데 보이는 세포)를 보이는 질환으로 주로 어린 나이에 발생하여 수년에 걸쳐 오랫동안 지속되면서 서서히 자라고, 주로 림프계 내에 국한되어 발생하며, 하나의 림프절에서 시작해 옆 림프절에 영향을 미치며 점점 근접한 림프절을 타고 신체 전체의 림프절에 영향을 미치는 특징을 가지는 질환입니다.
림프종의 분류에 호지킨이란 이름이 들어간 것은 1832년 호지킨이란 의사가 림프절에 생기는 어떤 질환이 염증에 의해 나타나는 이차적인 변화가 아니고 림프절의 일차적인 질환이라는 것을 밝힘으로써 토마스 호지킨의 업적을 기억하기 위함입니다.

그림 :특징적인 호지킨병의 조직소견 (가운데Reed-stenberg 세포)

 

인종에 따라 호지킨병의 발생율에 차이가 있는데, 백인은 흑인 보다 발생율이 높다고 합니다. 국내의 호지킨병 발생율은 서구 보다 낮습니다. 또한 서구에서 호지킨병이 전체 림프종의 35-50%인 반면, 국내에서는 전체 림프종의 10% 전후로서 차이가 있습니다. 국내에서는 젊은 연령층인 20대, 40대에서 많이 발생하고 있습니다.
아직 대부분의 암이 그렇듯이 호지킨병의 원인도 확실하게 알려져 있진 않습니다. 그러나 특정 바이러스 감염(EBV)이 원인 중 하나일 가능성이 제기된 바 있습니다. 또한 면역이 억제된 환자(AIDS, 면역억제치료중), 자가면역질환 환자, 특정 약제(환경오염물질등), 방사선 등이 발생위험을 높입니다. 가족 중에 호지킨병을 진단 받은 사람이 있는 경우 그 형제들의 발병률이 보통 사람들보다 약 7배 높으며, 다른 직계가족에서는 약 3배 정도 높게 나타나기 때문에 유전적인 영향이 있음을 추측할 수 있습니다.

대부분의 환자는 피부 밑에 혹이 만져진다고 하며 병원을 찾습니다.(실제로는 피부 밑의 림프절이 커진 것임) 이때 혹은 대부분 통증이 없습니다. 침범된 림프절은 80% 이상에서 머리에서 횡격막(가슴과 배의 경계 부위) 사이의 영역에 분포하며, 이중 목과 겨드랑이에 가장 잘 생기며, 환자의 반수에서는 종격동(가슴속 심장 주변)에서도 종양이 발견됩니다. 이외에도 호지킨병은 림프절이 아닌 부위, 즉 비장, 간, 골수, 폐를 침범하는 경우도 있는데, 폐 또는 종격동을 침범 시에는 기침, 가슴통증, 호흡곤란의 증상을, 골수를 침범한 경우는 백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증, 기타 혈액수치의 변화를 보일 수 있다.
증상으로는 약 40%의 환자에서 섭씨 38도 이상의 고열, 야간 발한 (밤에 잘 때 나는 땀), 체중감소가 나타납니다. (이 세가지 증상을 B증상이라고 하여 병기분류에도 사용됩니다)

진단에 있어 가장 중요한 것은 만져지는 혹(림프절 종대)을 간단한 수술로 채취하여 병리검사를 실시하는 것입니다. 이것으로 호지킨병이라는 진단이 나온 경우, 의사의 진찰과 더불어 여러가지 혈액검사, X 선 검사, 가슴 및 전체 복부의 CT검사, PET CT검사, 골수 검사등으로 병변이 어디에서 발생하여 어디까지 진전했는지를 검사하는데 이를 병기진단이라고 합니다. 그 결과를 종합하여 병기를 판정하게 되는데, 일반적으로 Ann Arbor 병기 분류를 많이 사용하며, I ~ IV 기 까지 4 단계로 분류됩니다. 여기에 B 증상 유무에 따라 각 병기 뒤에 A(B 증상 없음)나 B (B 증상 있음)를 붙인 것이 일반적으로 통용됩니다(예: IA, IB, IIA, IIB.).

 

2) 치료는 어떻게 하나?
  지난 반세기 동안 방사선 치료, 복합화학요법의 비약적인 발전에 따라 호지킨병의 완치율이 비약적으로 향상되었습니다. 그 결과 근래에는 새로 진단되는 환자의 75-80% 정도에서 완치가 가능하게 되었습니다. 하지만 아직도 그 나머지 환자는 치료에 대한 저항, 재발, 치료의 합병증으로 인해 사망하고 있습니다.
호지킨병의 치료는 비호지킨병과는 달리 조직학적 분류에 따라 큰 차이가 없습니다. 호지킨병은 WHO 분류에 따라 크게 2 부류(NLPHL, CHL)로 나누고, 그 중 하나(CHL)는 다시 4 부류로 나누어 총 5 가지로 분류하는 경향입니다. 약 5%를 차지하는 결절성 림프구 우세형 호지킨병(NLPHL)인 경우는 약간 치료방법의 차이가 나지만 그 외 나머지 95%를 차지하는 전형적 호지킨병(CHL)은 4가지 미세분류에 따른 치료방법의 차이는 없습니다.

호지킨병의 치료에 있어 가장 중요한 요소는 병기이며, 그 외 예후인자들에 따라 치료방침이 결정되는데, 처음 진단된 환자들에서는 대개 항암화학요법 단독 또는 항암화학요법과 방사선치료 병합으로 치료합니다. 병기 I or II 결절성 림프구 우세형 호지킨병(NLPHL)인 경우는 항암화학요법 없이 방사선 단독 치료를 하기도 하며 일부 진행된 호지킨병에서는 조혈모세포이식을 병용한 치료연구가 진행되고 있습니다.
기본적으로 림프종은 전신질환이므로 국소치료보다는 전신치료인 항암화학요법의 중요성이 강조되는 질환이나 비호지킨병과 비교해서는 국소적으로 제한된 경우가 많아 상대적으로 국소치료인 방사선 치료가 중요한 역할을 하게 됩니다.

먼저 항암화학요법을 살펴보면 현재 여러가지 약물조합들이 개발되고 있으나 현재까지 호지킨병의 가장 일반화된 표준치료는 ABVD(doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazin e)입니다. 최근까지도 좀더 강한 약물들의 조합으로 더 좋은 성적을 기대하는 연구들이 계속되지만 아직까진 독성과 부작용을 감안하여 생존율을 효과적으로 개선시킨 약물조합은 확인되지 못하고 있습니다. 항암화학요법은 전신요법이기 때문에 전신적인 부작용의 가능성이 있습니다. 일반적으로 항암제를 투여할 때에는 구역질과 구토, 변비 및 설사 등의 소화기증상, 전신권태감 등이 나타납니다. 투여 후 얼마 후에는 구내염 등의 점막장해, 탈모, 조혈기능 장해와 그에 수반되는 감염증이 생길 수 있습니다. 또 방사선요법과 병용한 경우 이들 부작용은 더 심하게 나타나기도 하며, 2차적 백혈병 등 악성종양이 발생할 가능성도 높아집니다.

방사선치료는 종양세포를 죽이거나 축소시키기 위해 고에너지의 X-선 등을 사용합니다. 보통 호지킨병에서 실시되는 방사선요법은 침범영역방사선치료(IFRT)라 불리는 것으로, 신체 외부에서 병소주위영역에만 방사선을 조사하는 국소적 치료방법입니다. 방사선이 생체에 조사되면 방사선 에너지가 생체를 구성하는 세포 내 물질에 전달되어 그 구조를 변형시킴으로써 기능을 못하게 합니다. 방사선은 특히 세포가 분열하여 증식하는데 필수적인 DNA를 파괴하는데 DNA 손상은 세포분열이 빠르게 일어나는 세포에서 잘 일어나는데 대부분의 암세포는 세포분열을 빠르게 하는 세포이므로 방사선에 의한 DNA 손상이 잘 일어납니다. 그 외에도 우리 신체 중에 세포분열을 빠르게 하는 부위들 (피부, 장점막, 골수, 체모 등)은 방사선에 의해 함께 손상되므로 방사선 치료 시 부작용이 생기게 됩니다.

호지킨병은 다른 종양에 비해 완치율이 높기 때문에 치료와 관련된 독성이나 합병증이 문제가 될 수 있습니다. 급성 백혈병등 다른 새로운 암의 발생이 가장 우려되는 합병증으로서, 치료 후 10년이 경과하면서 주로 발생합니다. 이런 연유로 치료목적으로 흉부에 방사선 치료를 받았던 경우에는 치료 후 5-10년 뒤에 유방암, 폐암등의 발생 여부를 확인해 보는 것이 추천됩니다. 또 흉부에 방사선 치료를 받았던 경우에는 협심증, 심근경색과 같은 관상동맥질환의 발생률이 높아지므로 금연과 함께 적절한 혈중 콜레스테롤 수치 유지에 관심을 가지는 것이 좋겠습니다. 기타 치료의 부작용으로는 갑상선 기능 저하, 불임 등이 생길 수 있습니다. 따라서 치료의 원칙은 최대한 재발을 줄이면서 치료관련 합병증을 최소화시키는 것입니다.

병기별로 최신 치료의 경향을 살펴보면 병기 I or II 이면서 비교적 좋은 예후를 기대할 수 있는 경우(종양의 크기가 10cm이하, 림프종양의 개수가 3개이하, B증상이 없을 때)는 항암화학요법(ABVD 3-4cycles) 이후 방사선치료(IFRT 30 Gy)가 가장 좋은 치료로 생각되며 ABVD 2cycles후 방사선치료를 하는 것도 임상시험 중입니다. 병기 I or II 이면서 좋지 않은 예후가 기대되는 경우는 항암화학요법(ABVD 4-6cycles) 이후 방사선치료(IFRT 30-36 Gy)가 가장 좋은 치료로 생각됩니다. 예전에는 병기 I or II 일때는 방사선 단독 치료도 시행되었으나 현재는 결절성 림프구 우세형 호지킨병(NLPHL)인 경우를 제외하고는 항암화학요법을 먼저 시행하는 것이 표준 치료로 받아들여지고 있습니다.

병기 III or IV 의 진행된 호지킨병의 치료는 항암화학요법(ABVD 6-8cycles)이 표준 치료로 받아들여지고 있으며 이후 완전관해가 왔을 때 공고요법으로 방사선 치료 또는 조혈모세포이식이 필요한지에 대해서는 아직 이견이 있지만 현재로서는 초기 병변의 크기가 큰 종양(bulky disease)이었던 경우는 방사선 치료(30-36 Gy)를 하는 권고하며 그렇지 않은 경우는 하지 않는 것을 원칙으로 하고 있습니다. 조혈모세포이식은 재발 시엔 표준 치료로 받아들여지나 아직 초발에서 공고요법으로의 효용성은 완전히 인정받지 못하고 있습니다.
치료 후 완전관해(종양의 흔적이 없어짐)가 되었다가 재발하는 경우도 있지만 이때도 절반 정도의 환자가 완치됩니다. 재발은 최초에 병변이 있었던 곳에서 일어나기도 하고, 그 이외의 장소에서 일어나기도 합니다. 이때는 첫 치료 방법과 치료 후 경과에 따라서 치료방법이 달라지는데, 첫 치료가 방사선 단독치료였다면 항암화학요법을 하는 것이 우선이고, 첫 치료시 항암화학요법을 사용했다면 고용량 항암화학요법에 이은 자가조혈모세포이식 및 방사선치료를 고려할 수 있겠습니다.

최근에 시도되는 치료방법으로는 비호지킨병에서 사용 중인 CD20 항체인 Rituximab과 같이 호지킨병에서도 종양세포 표면에 작용하는 항체를 개발 중인데 주로 CD30, HDAC, mTOR를 차단하는 항체들을 임상연구 중에 있습니다. 방사선 치료에서도 이러한 표적항체를 이용한 방사성물질을 개발하여 정상세포에 작용을 최소화시키는 방법들을 개발, 시도 중이며, 조혈모세포 이식에서는 재발성 혹은 불응성 환자에서 치료효과를 올리기 위해 비골수제거 동종 조혈모세포이식에 대한 연구도 진행 중입니다.

 

3) 희망과 미래에 대하여
 불행 중 다행스럽게도 악성(암)이라 진단되는 병중에서 가장 예후가 좋은 병이 호지킨병입니다. 이병은 완치가 가능한 대표적인 종양으로서, 치료를 계획할 때 처음부터 완치를 목적으로 하며, 이후에 나타날 수 있는 치료 관련 합병증을 처음부터 고려하여 환자의 장기 생존과 삶의 질을 위한 목표를 설정합니다. 현재 이 병을 앓았던 많은 환자가 치료 후 장기간 생존하고 있습니다. 앞으로 항체 연구 및 표적 방사선치료에 대한 연구로 생존률이 더 향상될 것이기에 치료에 따른 합병증이 재발 보다 더 문제가 될 경우도 있으며 따라서 합병증을 최소화하면서 치료효율을 더 향상시키는 방향으로 연구가 계속 될 것입니다.