[스크랩] 항암화학요법의 원칙

 

I. 항암화학요법의 원칙

 

항암제란 암세포의 각종 대사경로에 작용하여 세포독성 (cytotoxicity) 이나 성장억제효과 (cytostatic effects)를 나타내는 약제를 총칭하며, 대부분의 약제는 DNA의 복제, 전사, 번역 과정을 차단하는 작용을 하게 된다. 이러한 항암제가 작용하는 대사경로는 암세포에만 특이한 것이 아니고 정상세포에도 동일하기 때문에 항암제 투여 시 정상조직의 손상, 즉 독성은 불가피하다. 그러나, 암세포와 정상조직의 대사사이에는 양적인 차이가 존재하고 이로 인하여 항암제는 암 조직에 보다 큰 독성을 나타내는 항암제의 선택적 독성 (selective toxicity)을 이용하여 임상적으로 항암화학요법이 가능한 것이다. 항암제는 그 작용기전과 화학구조에 따라 알킬화제, 대사 길항제, 항암성 항생물질, 식물성 알칼로이드, 호르몬제, 기타 약제의 6가지로 분류된다.

 

1. 생물학적 원리

 

1) 세포주기 (cell cycle)와 항암제

  

  인체 세포의 증식은 일정한 세포주기를 거쳐서 일어나는데 S-상에서는 DNA의 복제가 일어나고 M-상

   에서는 유사분열에 의해 두 개의 딸세포로 분열이 일어나게 된다. M-상이 끝나고 S-상이 시작하기 전

   의 시기를 G1-상이라고 하고, S-상이 끝나고 M-상이 시작하기 전의 시기를 G2-상이라고 한다. S,   

   G2, M에 요하는 시간은 대개 일정하나 G1은 세포에 따라 큰 차이가 있고, 따라서 세포분열에 소요되

   는 시간을 결정하는 것은 G1이된다. 때로 세포는 G1-상에서 장기간 세포분열이 휴지상태에 있게 되

   는데 이를 G0-상이라 한다 (Fig. 1.).

 

 

Sites of action of cytotoxic drugs (cell cycle level)

 

   항암제의 세포독성을 측정하면 두 가지 양상을 보이게 된다. 먼저 알킬화제 등을 투여한 경우 세포독

   성은 약제용량에 지수적으로 비례하고 생존곡선의 기울기는 세포증식 속도에 따라 좌우되게 된다.

   이러한 약제의 세포독성은 세포주기와 관계없이 나타내는 것으로 알려지고 있다.(non-cell cycle

   phase specific). 한편 다른 약제들은 낮은 약제농도에서는 세포독성이 지수적으로 비례하지만 높은

   약제농도에서는 그 생존곡선이 plateau를 이루게 되는데 이러한 약제는 특정 세포주기에 주로 작용

   하는 것으로 알려지고 있다 (cell cycle phase-specific) (Fig. 2.).

 

 

2) 종양성장과 항암제

  

   1960년대 초에 Skipper등은 L1210 설치류 백혈병세포를 이용하여 항암제의 세포살상의 역학에 관한

   이론을 정립하였다. L1210세포는 세포성장이 아주 빠른 암세포주로 성장분획이 100%에 가깝다. 이

   세포를 사용한 실험동물에서 항암제를 투여하면 일정한 분획(fraction)의 암세포를 죽이게 된다. 즉,

   항암제의 세포살상은 first-order kinetics를 따르게 되는데 이를 지수 세포살상이론(log cell kill

   hypothesis)이라고 한다. 진행성 암을 가진 환자에서 인체내의 전체 암세포 수는 1012 개 이상이 되고

   항암제 한번 투여로 살상할 수 있는 암세포는 2-5 log정도이기 때문에 모든 암세포를 다 죽이기 위해

   서는 여러 번의 치료가 필요할 수 밖에 없다.

   그러나 인체종양의 성장역학은 L1210세포에서와 같은 지수적 성장곡선을 따르지 않는다. 즉, 종양의

   성장 초기에는 성장 분획이 매우 높고 종양의 배가시간 (doubling time)이 매우 짧아 지수적인 성장을

   보이지만, 시간이 지남에 따라 배가시간이 증가하고 성장분획이 감소하여 결국 성장속도가 늦어지게

   되는 바 이러한 성장양상을 gompertzian model 이라고 한다. 즉 인체에서의 종양은 그 크기가 커질

   수록 성장분획이 감소하고 그 결과 항암제에 대한 감수성도 줄어드는 경향을 보이는 것이다.

 

3) 약제내성 (Drug Resistance)

  

   임상에서 항암제가 실패하게 되는 가장 중요한 원인은 암세포가 항암제에 대한 약제내성을 획득하기

   때문이다. 암세포의 약제내성의 생화학적 기전은 매우 다양하다.

   1943년 Luria와 Delbruck는 대장균의 bacteriophage에 대한 내성 획득은 자연적인 유전자 변이에 의  

   하여 내성을 지닌 세포군이 출현하여 분열한 결과임을 밝혔다. 1979년에 Goldie와 Coldman은 똑같은

   원리를 암세포의 약제내성 획득에 적용하여 인체 암세포의 불규칙적이고 자연발생적인 유전자 변이가

   항암제에 대한 내성 획득의 원인이라고 주장하였다. 그들은 각 종양마다 다른 유전자의 불안정성에

   따라 약제내성의 출현을 예측하는 수학적인 모델을 만들고 암세포는 그 암세포 특유의 유전자적 불안

   정성에 따른 속도에 따라 약제내성을 획득하게 된다고 제안하였다. 그들은 이러한 약제내성의 획득을

   임상적으로 진단되기 훨씬 이전의 작은 크기의 종양(103-106개의 세포)에서 시작된다고 주장하였다.

   결국 암으로 진단되었을 때 약제 내성을 지닌 암세포가 존재할 확율을 그 종양의 변이율(mutation

   rate)과 종양의 크기에 의하여 결정된다. 이러한 이론은 임상적으로 작은 종양의 경우에도 약제내성을

   지닌 암세포군을 자기고 있을 가능성을 시사하며 또한 가능하면 많은 수의 항암제를 동시 투여하는 것

   이 필요함을 시사한다.

 

2. 약동학적 원리

  

   항암제 투여시 실제로 암조직에서 작용하는 약제의 양 (C×T) 약제의 농도(C)와 작용시간(T)에 의해 

   결정되며 이 두 가지는 인체에서의 약동학적 요인에 의해 크게 좌우된다. 따라서 항암화학요법을 시행

   할 때 이러한 약동학적 요인에 대한 충분한 고려가 필요하다. 가장 중요한 약동학적 요인은 물론 투여 

   돤 약제 용량이지만, 그 외에 투여경로와 흡수, 약제 운반과 체내 분포, 대사, 배설 및 약제 간의 상호

   작용 등의 요인들도 중요하다.

 

1) 투여경로와 흡수

  

   항암제는 다른 약제와 마찬가지로 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며 그 경로에 따라 약동학적 성상

   이 달라지고 그 결과로 항암효과를 변화시킬 수 있다. 정맥 내로 투여되는 약제는 곧 순환계로 들어 

   가  체내 분포를 하게 되지만 경구로 투여되는 약제는 일단 위장관에서 흡수되어야 하고 또한 문맥을  

   거쳐 간대사를 받게 되므로 (1st pass effect) 실제로 순환계에 도달하는 약제의 양은 달라지게 된다.

   항암효과를 높히기 위해 종종 시도되는 동맥내 화학요법(intraarterial chemotherapy)은 종양 내 항암

   제의 농도를 극대화하기 위하여 이용되는 특수한 형태의 투여경로이다.

 

2) 체내 운반 및 분포

 

   약제의 운반 및 분포는 항암효과를 크게 좌우할 수 있는 중요한 요인이 되므로 이에 대한 고려가 꼭 필

   요하다. 인체 내에는 항암제가 거의 접근할 수 없는 부위가 있는데, 이러한 부위에 존재하는 암세포는

   항암제에 의한 영향을 거의 받지 않고 따라서 살아 남게 된다. 이러한 부위를 약리학적 성역

   (pharmacological sanctuary)이라 부르는데 뇌척수액이나 고환 등이 이에 속한다.

 

3) 대사

 

   항암제의 대사는 다른 약제와 마찬가지로 매우 중요한 고려사항이 된다. 어떤 약제는 대사가 되어 활

   성형으로 바뀌어야 항암효과를 나타내게 되는데 cyclophosphamide가 대표적인 예이다. 만약 이 약제

   를 흉강으로 투여한다면 그 활성형이 생성되지 못하므로 효과를 전혀 발휘하지 못하게 된다.

 

4) 배설

 

   간과 신장은 항암제의 주된 배설경로이며 따라서 이들 장기의 기능은 항암제 투여시 매우 중요한 고려

   사항이 된다. 예를 들면 간기능이 나쁜 경우에는 doxorubicin이나 vincristine 같은 약제의 용량을 줄여

   야만 한다. 신장의 기능이 나쁜 경우에는 고용량의 methotrexate, cisplatin, streptozotocin 같은 약제

   의 용량을 줄여야만 한다.

 

 5) 약제용량의 강도 (Dose Intensity)

 

    대부분의 항암제는 가파른 용량-반응 곡선을 보인다. Hryniuk등은 약제용량의 강도를 단위시간 당 투

    여되는 약제의 용량으로 정의하였고 단위로는 ㎎/㎡/week를 사용하였다. 이 개념은 항암제의 투여방

    법은 별로 중요하지 않고 항암제의 항암 효과를 결정짓는 가장 중요한 인자는 투여되는 약제의 용량

    과 강도라는 전제하에 이루어진다. 최근에는 이 이론에 근거하여 약제강도를 극대화하는 항암화학요

    법에 관한 시도들이 광범위하게 이루어지고 있다.

 

3. 항암제의 임상적 이용

 

임상적으로 항암제는 다음과 같이 몇 가지 목적 또는 상황에서 사용된다.

 

1) 유도화학요법 (Induction Chemotherapy)

     유도화학요법은 진행성 암에 대하여 일차적으로 투여되는 화학요법을 말한다. 이러한 유도화학요법

     은 악성 림프종과 같은 몇몇 악성종양에서는 완치를 가져올 수 있지만 대부분의 암에서는 증상완화

     같은 고식적 효과나 어느 정도의 생존기간 연장 등의 효과만을 기대할 수 있다. 한 가지 종류의 항암

     화학요법에 실패한 환자에게 시도되는 화학요법을 구제요법 (salvage chemotherapy)이라고 하지만

     대부분의 경우 치료효과를 보지 못한다. 유도화학요법의 효과를 판정하는 가장 중요한 endpoint는

     관해율이 되며, 그 외 관해지속기간이나 생존기간도 중요한 endpoint가 될 수 있다. 특히, 완치를 기

     대하는 치료에서는 완전관해율이 아주 중요한 endpoint가 된다.

 

2) 보조화학요법 (Adjuvant Chemotherapy)

 

    보조화학요법이란 국소 종양을 근치적 목적으로 수술이나 방사선치료으로 치료한 후에 치유율을 높 

    히기 위하여 투여되는 화학요법을 말한다. 일반적으로 국소요법만으로는 재발 가능성이 높은 환자들 

    이 그 대상이 된다. 무병생존기간(relapse-free survival)이나 전체 생존기간이 중요한 endpoint가 된

    다.

 

3) 선행화학요법 (Neoadjuvant Chemotherapy, Primary Chemotherapy)

   

    선행화학요법이란 국소종양에 대하여 근치적목적으로 수술이나 방사선치료를 시행하기 전에 투여하

    는 화학요법을 이른다. 선행화학요법이 암의 치유율을 높히는지는 아직 분명히 증명되어 있지 않지

    만 후두암, 골육종, 항문암, 방광암, 유방암, 연조직육종 등에서 장기보존효과 (organ preservation)

    가 있는 것으로 확인되어 있다.

 

4) 동시화학요법(Concomitant Chemotherapy)

 

    동시화학요법이란 국소종양에 대하여 방사선치료와 화학요법을 동시에 시행하여 화학요법 고유의 전

    신적 치료효과 외에 국소종양에 대한 방사선 치료의 효과를 증강시키기 위한 목적으로 시도되는 치료

    로 식도암, 폐암, 항문암 등에서 사용되고 있다.

 

5) 국소화학요법(Regional Chemotherapy)

    척추강 주입, 동맥내 주입, 복강내 화학요법과 같이 신체의 특정부위에 항암제를 투여하는 방법으로

    종양이 있는 부위에 높은 항암제 농도(C×T)를 유지하면서 정상조직에 대한 손상을 줄이려는 치료이

    다.

 

4. 복합화학요법

  

   거의 대부분의 종양에 대하여는 2개 이상의 항암제를 병용하는 복합화학요법이 사용되고 있다. 복합화

   학요법의 장점은 첫째, 제한된 독성 범위내에서 최대의 암세포 살상을 이룰 수 있고, 둘째, 다양한 세

   포군으로 이루어진 종양에 대하여 광범위한 항암효과를 발휘 할 수 있고. 셋째, 새로운 약제내성 세포

   군의 출현을 억제하거나 지연할 수 있다는 점이다. 복합화학요법의 일반적인 원칙은 다음과 같다.

 

(1) 단일제제로 효과적인 항암제만을 병용한다.

(2) 약제내성의 극복을 위하여 작용기전이 서로 다른 약제를 병용한다.

(3) 개개의 약제 용량를 최대화하기 위하여 가능하면 부작용이 서로 겹치지 않아야 한다.

(4) 각각의 약제는 적정한 용량과 투여방법에 의하여 투여되어야 한다.

     최근 복합화학요법의 효과를 개선하기 위한 노력으로 다음과 같은 세 가지 접근이 있다.

     1) 생화학적 조절(Biochemical Modulation)

         특히 항대사성 항암제의 치료지수(therapeutic index)는 다른 약제나 정상 대사산물의 존재에 의

         해 조절될 수 있는데 이를 생화학적 조절이라고 한다.

         대표적인 예가 5-fluorouracil인데 현재까지 methotrexate, thymidine, allopurinol, uridine, PALA

         및 leucovorin (citrovorum factor)등 6가지가 사용되었고 이 중 그 효과가 인정된 것은 leucovorin

         이다.

     2) 세포역학적 접근(Cytokinetic Approaches)

          대부분의 항암제는 증식을 하지 않는 휴지기 (Go)의 세포에 대하여는 효과가 없고, 이들 세포의

          존재는 항암제에 의한 완치 가능성을 제한하는 중요한 원인이 되고 있다. 따라서 휴지기의 암세

          포를 증식하도록 동원 (recruitment)하여 항암제의 치료효과를 개선하려는 시도가 있게 되었다.

          한 가지 방법은 외과적 수술로 암세포 용적을 줄이는 방법이다 (debulking).

          다른 방법은 특정 약제로 암세포를 세포주기의 일정한 시점으로 동시화 (synchronization)하고

          일정 시간 뒤에 S-phase에 특이하게 작용하는 약제를 사용하여 암세포 살상율을 증가시키는 방

          법이다. 한편 Norton과 Simon은 항암제로 완전관해가 유도된 환자의 상당수에서 암이 재발하고

          또한 이 들 중 상당수는 재발 후 동일한 약제에 의해 다시 관해가 유도되는 현상에 주목하여 세포

          역학적 요인에 의한 약제내성 (cyto- kinetic resistance)을 주장하였다. 그들은 이러한 내성이 생

          기는 이유는 종양의 gomperzian 성장때문으로 종양의 크기가 줄어들면서 종양의 재성장 속도가

          빨라지고 따라서 종양의 관해를 유도하기 위한 치료로는 관해를 유지하기에 불충분하다고 생각

          하였다. 그들은 이러한 약제내성을 극복하기 위하여 두가지 방안을 제안하였다.

          한 방법은 소위 강화요법 (intensification)으로 관해 유도 후 보다 증가된 용량의 화학요법을 투

          여하는 것이다.

          다른 방법은 소위 교차강화요법 (crossover intensification)으로 관해유도 후 유도요법과는 다

          른 항암제를 고용량으로 사용하는 것이다.

     3) 항암제의 지속투여나 연속치료

         일반적으로 항암제는 간헐적으로 투여된다. 이러한 치료는 암세포 살상을 극대화할 수 있고, 환

         자가 보다 잘 견딜 수 있으며, 항암제의 면역억제 효과를 극소화할 수 있는 장점을 지니고 있다.

         그러나 이러한 간헐적인 치료는 악성림프종처럼 성장속도가 빠른 종양에서는 그 치료효과가 미

         흡할 수 있다는 우려가 있고 이에 따라 항암제를 지속적으로 투여하는 치료들이 시도되고 있다.

         한편 복합 화학요법의 경우 사용되는 약제 용량의 감소가 불가피한데 이에 대하여 최근에는 효

         과적인 항암제를 단일제로 순서대로 투여하여 각 항암제의 최대 용량을 투여하고자 하는 시도들

         도 있다.

출처 : hioe세상

글쓴이 : hioeya 원글보기

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