[림사랑 카페 개제 글] 불응/재발 클래식 호지킨 치료 최신 동향

*아래 글은 다음(daum) 림사랑 카페의 steller님의 글을 스크랩하여 옮겨온 글입니다

 

https://www.nature.com/articles/s41408-021-00518-z

 

 

재발 호지킨 림프종에 구제치료요법

 

초기 단계의 환자 중 약 10-15%, 진행성 단계의 클래식 호지킨 환자의 약 15-30%가 1차 치료에 반응하지 않거나 재발함. 신약들의 승인에도 불구, 자가이식(ASCT)은 이러한 환자들의 치료 표준임. 그러나 자가이식의 이점을 뒷받침하는 데이터는 1993년과 2002년에 발표된 두 개의 소규모 연구로 거슬러 올라감. 자가이식 전의 질병 상태는 결과를 예측하는 가장 중요한 인자이므로 2차 요법의 높은 반응을 유도해야 함. BV(브렌툭시맙 베도틴)는 불응/재발 클래식 호지킨 환자에 대한 2상 싱글암, 다기관 주요 연구에서 높은 효과를 보임. 이러한 결과를 바탕으로 BV는 LYSARC(Lymphoma Academic Research Organisation)의 I/II상 시험에서 항암과 함께 투여됨. 환자들은 2사이클의 BV-ICE(이포스파미드, 카보플라틴, 에토포사이드)를 받은 후 PET 평가를 받음. 완전반응(CMR)을 달성한 사람들만이 이식 전에 1사이클의 단일 제제 BV가 뒤따르는 세 번째 치료 과정을 받음. CMR을 달성하지 못한 환자는 임상 이외 치료를 받음. 대부분의 환자(n = 27, 69.2%)는 CMR이 있었고 20명은 자가이식을 받음. 추적 관찰 동안 13명의 환자(27명 중)가 재발했고 진행 없이 사망한 사례는 없었음. 1년 무진행생존(PFS)과 전체생존(OS)은 각각 69%와 100%.

 

옵디보(Nivo)를 사용한 2차 치료는 II상 시험에서 평가됨. Nivo는 첫 번째 구제 요법으로 최대 6주기 동안 투여됨. 완전관해를 달성한 환자는 자가이식을 진행하고 완전관해를 달성하지 못한 환자는 2사이클의 Nivo-ICE를 받음. 전체 그룹의 1년 무진행생존(PFS)과 전체생존(OS)은 각각 79%와 97%였다. 이 임상집단에서 옵디보 단일요법은 대부분의 환자에서 이식 전 효과적인 가교 역할을 하여 전통적인 항암의 독성을 면하게 함. 옵디보로 완전관해를 달성하지 못한 환자는 내약성이 우수하고 효과적인 Nivo-ICE를 통해 효과적으로 구제됨.

 

또 다른 고무적인 전략은 재발 클래식호지킨 환자 39명을 포함한 키트루다(PEM)과 젬시타빈, 비노렐빈 및 리포솜 독소루비신(PEM-GVD)의 조합치료법임. 2~4 사이클 후에 PET에 의해 완전관해를 달성한 환자는 자가이식 진행. 37명의 평가 가능한 환자 중 35명(95%)이 2사이클(34명) 또는 4사이클(1명) 후에 완전관해을 달성했으며 35명의 환자가 자가이식 받음. 중위값 11.2개월의 추적관찰 후 재발이나 사망은 발생하지 않음.

 

BV와 벤다무스틴(BV-Benda)의 조합은 특히 체력이 약한 환자를 위한 관리 가능한 독성파일을 가진 첫 번째 구제 요법으로서 매우 유효할 수 있음. 1상 연구에는 최대 6 사이클의 BV-Benda를 받은 53명의 환자가 포함되었음. 환자는 2 사이클 후 아무 때나 자가이식을 진행할 수 있었고 대부분의 환자는 단 2사이클의 치료 후에 이식 진행함. 중위 2사이클 후 반응율은 92.5%였으며 39명(74%)의 환자가 완전관해를 달성함. 40명의 환자가 자가이식을 받음. 31명의 환자(그 중 25명은 자가이식을 받았음)가 BV 단독 요법으로 다지기를 받음. 중위 21개월 팔로우업에서 추정된 2년 무진행생존(PFS)은 이식을 받은 환자와 모든 환자에서 각각 69.8%와 63%였음. 완전관해 지속기간은 이식을 받은 환자(95%)와 받지 않은 환자(94%) 간에 유사했음.

 

요약: 2차 치료와 관련하여 최신 발전은 면역치료제와 항암을 안전하게 병용하는 요법 그리고 반응자는 자가이식으로 다지기. 다음 치료법들은 첫 번째 구제 요법으로 유망한 결과를 보여줌.

 

BV:브렌툭시맙 베도틴, Nivo: 옵디보, Pem:키트루다, ORR:반응율, PFS:무진행생존율

 

BV-ICE(ORR 95%, PFS 69%)

 

Nivo-ICE (ORR 90%, PFS 79%)

 

PEM-GVD(ORR 100%, 1년 PFS 100%)

 

BV-Nivo(ORR 85%, 자가이식 후 PFS 91%)

 

BV-벤다무스틴(ORR 92.5%, PFS 75%)

 

 

 

구제 요법이 항암없이 가능하다면?

 

I/II상 연구에서 불응/재발 클래식 호지킨 환자는 1차 구제 요법으로 최대 4주기의 BV-Nivo(브렌툭시맙 베도틴-옵디보) 받은 후 자가이식 함. 치료를 받은 61명의 환자 중 전체반응율은 85%, 완전관해율은 67%였음. CD30 + 발현이 높을수록 더 높은 반응을 보임. 이식 전에 부작용은 환자의 98%에서 발생했으며 대부분 1등급과 2등급이었음. 총 67명(74%)의 환자가 이식을 받았음. 중위 22.6개월에서 2년 무진행생존(PFS) 및 전체생존(OS)은 모든 환자군에서 각각 78% 및 93%였음. 이식를 받은 사람들의 2년 무진행생존율는 91%였음. BV-Nivo 조합은 불응/재발 클래식호지킨 환자에서 내약성, 높은 완전관해율 및 지속적인 관해를 보여 잠재적으로 이러한 환자에게 매력적인 대체 무항암 요법을 제공함. 이 조합은 또한 60세 이상의 환자에서 실현 가능하고 효율적인 것으로 나타남.

 

 

고위험 환자군에서 자가이식 후 유지 전략

 

자가이식후 환자의 최대 50%가 재발하므로 특히 고위험 환자에서 병변진행을 예방하거나 지연시키기 위한 유지 전략이 개발되었음. AETHERA 임상은 자가이식 후 최대 16주기 동안 BV(브렌툭시맙 베도틴)유지의 이점을 처음으로 입증함. 이 연구에는 1차 치료 후 1년 이내 불응/재발 클래식 호지킨 환자 329명의 환자가 포함됨. 5년 무진행생존(PFS)은 BV에서 59%, 플라시보그룹(무약)에서 41%였음. 말초 신경병증이 환자의 67%에서 발생했지만 이 부작용은 환자의 90%에서 개선 및/또는 해결되었으며 삶의 질에 의미 있는 영향을 미치지 않았음. 그러나 전체생존(OS) 측면에서 어떤 이점도 보고되지 않았으며, 이는 환자가 플라시보 그룹 환자가 재발하여 이후 BV를 투여받는 교차 효과 때문일 가능성이 큼. 자가이식 후 더 짧은 BV 유지 기간(4주기)이 Kort et al.에 의해 테스트되었는데 2년 무진행생존율 및 생존율 각각 72% 및 100%.

 

Anti-PD1 mAb(면역관문억제제)는 자가이식 후 유지를 위한 새로운 표준이 되어 AETHERA 시험보다 2배 짧은 일정을 허용할 수 있음. 2상 연구에서는 불응/재발 클래식 호지킨 환자 30명을 대상으로 최대 8주기 동안 이식 후에 투여된 키트루다의 유효성을 평가함. 독성은 관리할 수 있었고 18개월 무진행생존율는 82%였음. 보다 최근에는 2020년 ASH 회의(미국혈약종양협회)에서 자가이식 후 유지 관리를 위한 8주기의 BV-Nivo(브렌툭시맙-옵디보) 조합 데이터가 발표되었음. 18개월 무진행생존(PFS)은 92%. 허용 가능한 안전성 프로파일을 보였음. 그럼에도 불구하고 자가이식 후 유지치료를 위한 면역관문억제제 투여의 이점을 증명하기 위해 무작위 비교 시험이 필요함.

 

요약: 재발 위험이 높은 환자의 경우, 관해 상태 또는 이전 BV 노출에 관계없이 자가이식 후 브렌툭시맙 유지치료가 제공되어야 함.

 

 

동종이식

 

대부분의 클래식호지킨 환자(cHL)는 1차 및 2차 치료로 완치될 수 있지만 일부 환자는 집중 항암요법 및 자가이식 후에도 여전히 재발하거나 진행되어 예후가 좋지 않을 수 있음. 대부분의 구제 치료 옵션은 현재 BV 또는 항-PD1 mAb를 단독 요법으로 또는 조합하여 사용함. 다른 유망한 접근법은 3중 조합 BV-Nivo와 ipilimumab, 항체약물 접합체인 camidanlumab tesirine, AFM13(항-CD30/CD16A- 이중특이항체) 또는 CAR-T 세포 요법임. 그러나, cHL 관리의 이러한 새로운 발전은 I/II상, 단일군 연구와 함께 소규모 시리즈로만 평가되었으며 추가 조사가 필요함.

 

자가이식 후 재발한 환자는 저강도 전처치 (NMAC 또는 RIC)를 한 동종이식(allo-HCT)의 이점을 얻을 수 있음. 24개 프랑스 및 벨기에 센터에서 RIC 또는 NMAC allo-HCT를 시행한 98명의 클래식 호지킨 환자에 대한 후향적 다기관 연구에서 반일치이식(Haplo, 34명), 비일치 이식 (MMUD, 27명) 또는 제대혈(CB, 37명)의 결과를 비교함. Haplo 그룹의 모든 환자는 PT-Cy(post-transplant cyclophosphamide)와 함께 T 세포 replete NMAC 이식을 받음. 중위 31개월의 팔로우업에서 Haplo 그룹의 전체 생존(OS) 및 무진행 생존(PFS)은 각각 75% 및 66%였으며 다른 두 그룹과 차이가 없었음. 3-4등급 급성 이식편대숙주병(aGvHD) 및 만성(c) GvHD의 축적 발생율은 각각 3% 및 15%였으며, 둘 다 다른 그룹에 비해 Haplo 집단에서 유의하게 낮았음. 전체 집단의 비재발 사망률(NRM)은 12%였음. GvHD가 없는 무재발 생존(GRFS) 확률이 Haplo를 투여받은 환자에서 유의하게 더 높은 것으로 관찰됨. (3년 차 52%(Haplo군) vs 22%(CB군) vs 31%(MMUD군)) 저자들은 HLA가 동일한 공여자의 부재 시, PT-Cy를 적용한 T 세포가 replete한 NMAC Haplo 그룹이 불응/재발 클래식 호지킨 환자에 대해 다른 대체 공여자에 비교해 더 나은 결과와 관련이 있다고 결론지음.

 

동종이식을 받는 호지킨 환자에 대해 Haplo(PT-Cy 시대)와 HLA-일치 혈연간 공여자(MRD) 간의 최상의 공여자 유형에 대한 질문은 여전히 ​​논쟁의 여지가 있음. 다기관 후향적 연구는 Haplo(61명) 또는 MRD(90명)에서 NMAC/RIC 동종이식을 받은 151명의 호지킨 환자의 결과를 분석함. Haplo군에서 OS(전체생존율), 재발률, NRM(비재발 사망)은 각각 81%, 21%, 9%로 MRD군과 유의한 차이가 없었음. 기증자 유형은 2년차에 GRFS(GvHD & 재발 없는 생존율)에 상당한 영향을 미쳤음(58% (Haplo) vs 42%(MRD)). 다변량 분석에서 MRD군은 Haplo군 에 비해 낮은 GRFS와 독립적으로 연관되었음. 동종이식 시 완전관해를 달성하지 못한 것도 낮은 GRFS와 관련이 있었음. 요약하면 Haplo PT-Cy 플랫폼은 MRD에 비해 동종이식을 받은 환자에서 GRFS를 유의하게 개선함. Haplo 및 PT-Cy의 유리한 결과는 240명의 클래식 호지킨 환자를 포함하는 대규모 EBMT(European Society for Blood and Marrow Transplantation) 연구에서도 확인됨. 2년 OS 및 PFS는 각각 72% 및 57%였음.

 

요약: 항 PD-1 mAb (면역관문억제제)후에 진행된 동종이식은 우수한 무진행생존율 및 낮은 재발률과 관련된 실행 가능한 전략임. PT-Cy(post-transplant cyclophosphamide)는 GvHD(이식편대숙주질환)의 위험을 줄이기 위해 항-PD1 mAb로 치료한 모든 클래식 호지킨 환자에 대해 고려되어야 함.

 

 

동종이식의 가교로서의 면역치료법은?

 

불응/재발 클래식 호지킨 환자의 경우 병변이 다시 진행될 때까지 항-PD-1 mAbs(면역관문억제제)를 사용하는 것이 차선책인 것으로 보이며 완치를 위한 치료 옵션이 고려되야 함. 동종이식을 통한 강화 치료법은 모든 반응 환자에 대해 논의되어야 함.

 

항 PD-1 요법 후 수행된 동종이식은 우수한 PFS 및 낮은 누적 재발 발생률과 관련된 실행 가능한 전략임.

 

항PD-1 요법 후 동종이식을 받은 환자는 이식받지 않은 환자에 비해 PFS가 연장됨.

 

PT-Cy는 개선된 결과 및 GvHD 위험 감소와 관련이 있음. 이 GvHD 예방 전처치는 항-PD1 mAb 후 동종이식을 받는 모든 cHL 환자에 대해, MMUD및 MRD의 경우에도 고려해야 함.

 

 

동종이식 재발 후 면역치료법

 

동종이식 후 장기간 질병 통제가 달성될 수 있지만 이식 후 재발이 드문 건 아님. 동종이식 후 재발에 사용되는 가장 초기의 면역치료 양식 중 하나는 공여자 림프구 주입(DLI)임. Peggs et al. 는 동종이식 후 재발된 클래식 호지킨 그룹에 대한 DLI 주입 후 결과를 보고함. ORR은 모든 환자에서 56%였음. 4명의 환자가 심각한 GHVD로 사망함. 후향적 연구에서 동종이식 후 재발한 9명의 환자를 치료하기 위해 DLI를 벤다무스틴과 병용함. ORR은 55%였으며 그 중 30%가 완전관해 됨. 3명의 환자는 4 등급의 aGVHD가 발병했고 3명의 환자는 cGVHD가 발병함. EBMT, Bazarbachi et al.는 동종이식 재발 후 DLI 및/또는 BV를 받은 그룹의 결과를 보고함. 환자의 66%와 33%가 BV 및 비 BV 그룹에서 각각 DLI를 받았음. 생존과 완전관해 가능율은 BV를 받은 후 DLI(40%)를 받은 환자 그룹에서 가장 높았고, 이에 비해 아무것도 받지 않은 환자군은 11%, DLI만 받은 환자군은 24%, BV만 받은 환자군은 21%, DLI를 받고 BV를 받은 환자군은 24%였음.

 

다변수 분석에서 DLI의 사용은 전체생존율를 유의하게 개선시키는 것으로 밝혀짐. 동종이식 후 CPI (면역관문억제)사용을 평가하는 두 가지 주요 연구가 있음. Herbaux et al.는 옵디보( Nivo)를 구제 요법으로 받은 동종이식 후 재발한 20명의 환자(평가 가능한 19명)의 결과를 연구함. Nivo 투여 후 GvHD는 6명(30%)의 환자에서 발생했으며 이들 모두 흥미롭게도 이전에 GvHD의 병력이 있었음. 동종이식과 Nivo 시작 사이의 시간은 이 환자에서 유의하게 더 짧았음. ORR은 95%, CR(완전관해) 및 PR (부분관해)비율은 각각 42% 및 52%였음.

 

 

표준 옵션들과 비교했을 때 Nivo(옵디보)를 사용한 PD-1 차단은 동종이식 후 12개월 PFS 확률이 58%, 전체생존(OS)이 79%로 지속 가능한 질병 통제를 제공하며 허용 가능한 안전성 프로파일을 제공함. Haverkos et al. 역시 동종이식 후 재발한 31명의 cHL 환자군에서 PD-1 차단의 사용을 평가했음. 대다수는 Nivo를 받았음. 17명의 환자(55%)에게서 항-PD-1 mAb 시작 후 GvHD가 발생함. 3~4등급 aGvHD의 누적 발생률은 20%, 중증 cGvHD의 경우 17%였음. 참고로, GvHD는 중위 2회 용량 후 항-PD-1 mAb 치료 후 이르게 발생함. 위에 언급한 이전 연구와 달리, 5명의 환자는 항-PD-1 mAb 시작 전에 GvHD의 병력이 없었음. 8명(26%)의 GvHD 관련 사망이 있었음. 항PD-1 요법은 50% 완전관해 및 27% 부분관해를 포함하는 높은 ORR(77%)을 보임. 마지막 팔로우업에서 환자의 68%가 생존함. 결론적으로, PD-1 차단은 동종이식 후 재발한 환자에서 지속적인 질병 통제 및 연장된 생존을 제공할 수 있지만, 특히 GvHD의 이전 병력이 있는 환자에서 GvHD의 위험 증가(30-55%)가 발생함. BV는 불응/재발 클래식 호지킨 환자 184명을 포함한 대규모 EBMT 등록 기반 연구에서 MRD 또는 MUD 동종이식 후 구제 요법으로도 평가됨. 동종이식 후 BV에 대한 반응(각각 29% 및 45%의 CR 및 PR 비율)은 동종이식 전 BV에 대한 이전 노출에 의해 영향을 받는 것으로 보이지 않음. 마지막 팔로우업에서 원래 BV 군의 34%가 생존해 있었고 완전관해 상태인 반면 BV를 받지 않은 그룹은 18%였음. BV와 공여자 림프구 주입의 조합은 마지막 팔로우업에서 완전관해 상태에서 생존할 가능성이 가장 높은 것으로 나타남.

 

동종이식 후 재발에 대한 우리의 선택은 환자 및 질병 이력에 따라 먼저 BV를 단독으로 또는 벤다무스틴과 공여자 림프구 주입(DLI)과 함께 시도하는 것임. 실패할 경우 질병 통제가 가능한 항 PD-1 mAb(면역관문억제제)를 사용할 것임. 현재 다른 옵션은 거의 없음. 급성 GVHD의 위험이 증가하기 때문에 BV 및 DLI 후에 항 PD1 mAb를 사용할 때는 확실히 주의해야 함. Badar et al. 는 최근 GvHD의 이전 병력이 있는 환자에 대한 대안으로 동종이식 후 재발한 7명의 환자에서 BTK 억제제인 경구용 이브루티닙의 사용을 평가함. 4명의 환자(57%)가 반응을 달성했으며(완전관해 3명, 부분관해 1명), 전반적으로 이브루티닙은 내약성이 우수했음. 이러한 결과는 더 큰 시험에서 확인되어야 함.